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Les vaccins, un parcours semé d'embûches pour les laboratoires pharmaceutiques

Des dizaines de milliers de chercheurs sont mobilisés dans le cadre de plus d’une centaine de projets pour trouver un vaccin contre le Covid-19. ©REUTERS

La mise au point, l'autorisation et la production d’un vaccin représentent toujours un pari risqué et onéreux pour les entreprises pharmaceutiques. Pour le coronavirus, aux difficultés habituelles s'ajoutent des délais jamais vus.

Des dizaines de milliers de chercheurs mobilisés dans le cadre de plus d’une centaine de projets: le développement d’un vaccin contre le Covid-19 a mis les institutions scientifiques et les laboratoires pharmaceutiques en ébullition, les plaçant devant un défi sans précédent dans l’histoire de la recherche internationale. Une situation d’urgence sanitaire absolue qui pousse les Etats et les entreprises spécialisées dans les vaccins à brûler les étapes et à prendre des risques majeurs pour concilier deux impératifs  contradictoires: concevoir un produit le plus sûr possible en un temps record.

Ce qui est à l’opposé de la démarche habituelle, marquée par une prudence de sioux quand il s’agit de trouver une parade immunitaire aux maladies infectieuses: la mise au point, l'autorisation et la production d’un vaccin prennent en moyenne de 10 à 15 ans, ne cessent de rappeler les spécialistes. Des délais que l’on espère ramener pour le coronavirus à moins d’un an mais qui, dans certains cas, peuvent au contraire considérablement s’allonger. L’exemple le plus connu est évidemment le HIV, responsable du Sida. En 1984, la secrétaire d’État américaine à la Santé, Margaret Heckler, déclarait qu’un vaccin serait disponible dans les deux ans. On connaît la suite.  

L’un des records en la matière est probablement le cas du vaccin contre le virus respiratoire syncytial (RSV), qui provoque la bronchiolite des nouveaux nés mais aussi une sorte de grippe chez les personnes âgées. Cela fait cinquante ans que les grands producteurs de vaccins travaillent sur le sujet. Jusqu’ici en vain. "Il y a eu plusieurs dizaines de candidats vaccins testés lors d’études cliniques en phase 1, 2 et même pour certains, en phase 3. Les résultats ont toujours été négatifs", déplore Emmanuel Hanon, responsable mondial de la R&D chez GSK Vaccines, dont le centre névralgique et la plus grosse usine de production se situent en Belgique. "Dans certains cas, sans nécessairement comprendre pourquoi, on se heurte à un mur. Le RSV est un des derniers grands virus pour lequel le monde n’est pas arrivé à développer un vaccin efficace." Le projet est toujours en phase 2 chez le géant britannique. 

Des effets contraires

Parfois aussi, le développement tourne mal pour des raisons inattendues. C’est ce qui est arrivé à Sanofi Pasteur avec son vaccin contre la dengue, une maladie transmise par des moustiques. Lancé aux Philippines il y a 4 ans, le Dengvaxia s’est heurté à un obstacle difficile à prévoir mais de taille: chez les jeunes enfants qui n’avaient jamais été en contact avec le virus, il pouvait aggraver la maladie plutôt que la prévenir! Le vaccin était protecteur uniquement chez les personnes ayant déjà été infectées par le virus. Ce qui a entraîné une solide révision à la baisse des perspectives de ventes. 

"Dans certains cas exceptionnels, le vaccin peut entraîner des effets contraires à ceux recherchés."
Michel Goldman
Professeur d'immunologie (ULB)

Un coup rude pour le laboratoire français, qui avait travaillé 20 ans sur le projet et dédié une usine complète à sa fabrication. "Dans certains cas, à vrai dire exceptionnels, le vaccin peut entraîner des effets contraires à ceux recherchés. C’est ce qui se passe lorsque la production d’anticorps facilite une infection ultérieure par un virus de la même famille que celui contre lequel on vaccine", confirme le professeur d’immunologie Michel Goldman (ULB). On espère bien ne pas se retrouver dans cette situation avec les vaccins anti-Covid-19, mais c’est quelque chose qu’il faudra vérifier attentivement dans les essais cliniques, alors qu’il y a une pression terrible pour utiliser les vaccins le plus vite possible dès qu’on aura le moindre indice d’efficacité. Le rôle des agences réglementaires sera de faire la balance entre ces attentes et la limitations des risques d’effets indésirables."

On considère en moyenne que la probabilité de réussite quand on commence le développement d’un vaccin est de 20%. "Ce qui est en définitive relativement élevé comme taux de succès, si on regarde les traitements dans le monde pharmaceutique, où là, on est plus proche des 10%. Faire de la recherche et du développement, c’est une prise de risque", rappelle Emmanuel Hannon.

Une homologie avec le SRAS

Au vu de ces expériences passées, comment peut-on espérer raccourcir drastiquement les délais pour le Covid-19 ? En réalité, la biologie des différents coronavirus humains qui ont précédé le SARS-CoV-2 a déjà été largement étudiée. "Lorsque le code génétique du virus a été identifié en janvier 2020, on a observé une homologie avec le coronavirus responsable de l'épidémie de SRAS qui a eu lieu de 2002 à 2004", indique Johan Van Hoof, directeur mondial de Janssen Vaccins (groupe Johnson & Johnson) et responsable pour le développement du vaccin contre le Covid-19.

La biologie des différents coronavirus humains qui ont précédé le SARS-CoV-2 a déjà été largement étudiée.

Selon lui, le nouveau coronavirus utilise la même "clé" pour ouvrir la porte d’entrée dans le corps humain et dans les cellules pulmonaires que le virus du SRAS, à savoir une "spike" protéine. "Toute la recherche menée suite à l’épidémie de SRAS a démontré qu’il est possible de développer des vaccins expérimentaux qui protègent les animaux contre cette infection. L’hypothèse centrale commune à tous les vaccins en cours de développement, c’est qu’on espère pouvoir induire une réponse immunitaire spécifique contre cette 'spike' protéine." Deuxième constat rassurant, ajoute Johan Van Hoof, c’est que l’on observe, chez les sujets qui sont parvenus à éliminer le virus, des anticorps neutralisants en quantité importante. D’après le scientifique, "cela veut dire que le système immunitaire peut éliminer le virus".

Enfin, troisième élément positif et qui est commun à beaucoup d’entreprises spécialisées dans les vaccins: les technologies sont prêtes. Bien qu’étant un nouveau venu dans le monde des vaccins, Janssen dispose d’une plateforme - basée sur des adénovirus modifiés - développée depuis plus de dix ans. Elle a déjà été utilisée pour d’autres vaccins - Ebola, HIV, RSV, Zika - pour lesquels des études cliniques très avancées sont en cours. "On l’a utilisée sur plus de 60.000 sujets de différents types et cela a toujours été bien toléré, sans donner de signal de sécurité", se réjouit Johan Van Hoof, qui estime qu’avec ces éléments, "on a une bonne chance de réussir".

Une entrave aux essais cliniques

Les vaccins contre les deux coronavirus précédents - le SRAS et le MERS, plus mortels - n’ont toutefois jamais abouti. La raison? Les travaux effectués sur les animaux furent stoppés car les épidémies s’arrêtèrent d’elles-mêmes. Quand un virus a tendance à disparaître, cela entrave en effet les études cliniques. "Pour des raisons éthiques, on ne peut ni provoquer la maladie chez les patients ni les mettre dans une situation qui l’induirait", souligne encore Emmanuel Hannon. "Il existe de très rares exceptions, mais pour des maladies que l’on comprend parfaitement et pour lesquelles il existe des traitements, comme la malaria. C’est ce qu’on appelle des études de challenge, qui restent limitées à des petits groupes."

Certaines phases 3 dans les études cliniques, qui servent à démontrer que le vaccin a un impact significatif, comprennent de 30.000 à 80.000 sujets. ©REUTERS

Mais vu l’absence de remèdes au Covid-19 et la méconnaissance de la maladie, il est plus qu’improbable que l’on utilise cette méthode dans ce cas-ci, même si certains ont proposé de servir de cobayes. "On a de moins en moins de cas identifiés en Belgique et en Europe", poursuit le responsable scientifique de GSK. "Faire tourner une étude d’efficacité est beaucoup plus compliqué que cela ne l’était il y a un mois. C’est une bonne nouvelle pour la population, mais cela va prendre plus de temps pour une étude clinique."  La même problématique s’est posée il y a plusieurs années pour le virus Ebola. Le groupe britannique a dû arrêter les essais en phase 2 sans avoir pu démontrer son efficacité en raison du reflux de l’épidémie. Le programme a été mis en pause et GSK a établi un partenariat avec un institut qui poursuit le développement.

On comprend dès lors que les phases 3, qui servent à démontrer que le vaccin a un impact significatif, prennent du temps. Certaines comprennent de 30.000 à 80.000 sujets, avec un suivi clinique complet qui peut atteindre 20.000 euros par volontaire. Pour le vaccin Shingrix contre le zona, lui aussi mis au point dans les installations de GSK à Rixensart, cette phase 3 s’est étalée sur pas moins de 5 ans.

Eluder une phase 3?

Des délais évidemment inimaginables pour le Covid-19. Jean Stéphenne, aujourd’hui président de la biotech allemande CureVac, estime envisageable que les autorités réglementaires autorisent la société de Tübingen à éluder cette troisième étape si le vaccin en cours de développement s’avère sûr et efficace dès la phase 2. 

De son côté, Janssen a décidé de sauter les étapes dès le départ, indique Johan Van Hoof. "Les études cliniques vont plus vite grâce à l’expérience acquise avec la plateforme. On connaît la dose et l’intervalle qui permettent d’avoir une réponse immunitaire optimale. Cela permet de gagner 18 mois à deux ans. On a également commencé le recrutement et on fait en quelques jours ce qui prend normalement des semaines." Mieux: le groupe américain est déjà en train de produire les lots cliniques, alors que les études sur les animaux sont encore en cours. "Avec ce plan de développement très agressif, on espère avoir ce signal d’efficacité chez l’homme fin de cette année, début 2021. Beaucoup de choses se font en parallèle. On investit déjà dans la production à large échelle. Mais on prend des risques, notamment en termes d’investissements." précise Johan Van Hoof.

"Beaucoup de choses se font en parallèle. On investit déjà dans la production à large échelle."
Johan Van Hoof
Directeur mondial de Janssen vaccins

Le groupe américain a annoncé la production d’un milliard de doses en 2021. Un chiffre qui a étonné certains spécialistes car aujourd’hui, aucun producteur ne s’approche d’une telle quantité pour un seul vaccin. "Notre technologie a déjà fait l’objet d’un scale up au niveau industriel" objecte Johan Van Hoof. Comme nous avons une expérience de montée en puissance, nous sommes déjà en train de préparer la production industrielle à l’échelle de deux bioréacteurs de mille litres dans notre usine de Leiden, qui aura une capacité théorique de 300 millions de doses par an". D'autres sites suivront.

Comme on est en présence de produits biologiques, les investissements en infrastructures sont particulièrement importants par rapport aux petites molécules. De surcroit, à  part quelques exceptions, beaucoup de vaccins ne sont pas des blockbusters. Deux éléments qui expliquent qu’il y a moins de producteurs de vaccins que de producteurs de médicaments. Ce qui entraîne, pour certaines maladies, des besoins insatisfaits.  

Des unités de petit gabarit

D’où l’idée, explorée par la biotech carolo Univercells, de développer des unités de petit gabarit, moins onéreuses, mais capable de produire des millions de doses. En un temps record, l’entreprise wallonne a réorienté ses plans de développement pour participer à la recherche d’un vaccin contre le Covid-19. "C’est un très gros challenge que l’on a décidé de relever sans laisser tomber nos autres programmes", souligne José Castillo, Chief Technical Officer  et cofondateur d’Univercells. "Nous voulons bâtir pour la fin de cette année sur notre site de Jumet une unité covid-19 capable de produire de 100 à 150 millions de doses. On ambitionne d’en construire d’autres avec nos partenaires sur les différents continents, pour fabriquer tous ensemble 700 millions de doses par an"

150 millions
de doses
Univercells va bâtir une unité covid-19 capable de produire de 100 à 150 millions de doses par an.

Les lignes sont donc en train de bouger dans le secteur, avec l’émergence probable de nouveaux acteurs, l’intervention des Etats -dont bon nombre voudront être fournis en priorité- et surtout, des collaborations inédites. Après avoir indiqué qu’il mettait sa technologie des adjuvants à disposition de plusieurs sociétés partenaires, GSK s’est allié avec son grand concurrent Sanofi. "Nous sommes dans une situation jamais vue pour le monde scientifique et industriel dans l’univers des vaccins" observe Emmanuel Hanon. "Tout le monde est autour de la table et essaie de trouver des solutions , comme l’utilisation de critères identiques pour les essais cliniques, sans pour autant prendre des raccourcis qui pourraient être dangereux". 

"Nous sommes dans une situation jamais vue pour le monde scientifique et industriel."
Emmanuel Hanon
Responsable mondial de la R&D chez GSK Vaccines

"La propriété intellectuelle reste ce qu’elle est, car la technologie que l’on utilise est centrale à notre stratégie" nuance un peu Johan Van Hoof . "Mais on veut être sûr de pouvoir la mettre à disposition pour répondre à ce défi. Nous n’avons pas de problème à travailler avec d’autres. Comme nous l’avons annoncé, notre objectif, ce n’est pas de faire du profit, c’est de développer et produire au plus vite les vaccins nécessaires".

Plusieurs injections

Statistiquement, bon nombre de ces initiatives n’aboutiront pas. Mais on n’assistera pas non plus à une fusion de tous les projets, car plusieurs technologies différentes sont utilisées, avec chacune leurs avantages et leurs inconvénients. Certains vaccins (comme ceux utilisant l’ADN et l’ARN messager) devraient être disponibles plus vite, mais en moins grandes quantités à cause de la difficulté de les produire à l’échelle industrielle.

"Il est très probable qu’il y aura plusieurs vaccins, qui arriveront à des moments échelonnés."
José Castillo
Chief technical officer et cofondateur d’Univercells

Ceux basés sur les virus atténués ont démontré leur très grande efficacité, mais nécessitent des délais de développement et de production plus longs, incompatibles avec une pandémie. D’autre encore protègent moins bien certaines catégories de la population ou nécessitent plusieurs injections car leur efficacité est limitée dans le temps. "Pour toutes ces raisons, il est très probable qu’il y aura plusieurs vaccins -4, 5 ou 6-, qui arriveront à des moments échelonnés, pour des cibles de populations différentes" pronostique José Castillo.

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